研之成理：
擇善固執 —— 以大數據結合傳統分子生物學拆解信號通路謎團
周熙文 教授
生命科學學院
擇善固執 —— 以大數據結合傳統分子生物學拆解信號通路謎團
多年來在科學家的努力下，所發現調控人體的機理多如恆河沙數，更遑論未知的機理究竟有多少。周熙文於2019 年加入中大生命科學學院出任助理教授，也是歐萊雅「2017未來女科學家計劃」的首位香港入選者，最近更獲頒2020年度國家優秀青年科學基金。周教授將與大家分享自己在科研路上如何堅持一直學習，把大數據的方法應用在生命科學研究之上，拆解神經退化疾病的信號通路中各個謎團。
破解罕見遺傳疾病
周教授最近獲頒的2020年度國家優秀青年科學基金，其研究項目與一種名為共濟失調微血管擴張症候群 (Ataxia telangiectasia；簡稱 AT) 的罕見遺傳疾病有關。科學界現時只知道這種罕見病源於 ATM 基因變異，產生不正常的 ATM 蛋白所引起。在了解 AT 的病理學前，首先要了解去氧核糖核酸 (DNA) 在身體內的動靜。
DNA除了儲存遺傳信息外，也是製造蛋白質的藍圖；其一旦受損將阻斷蛋白質的生成，或DNA的複製，更可能導致細胞死亡及引起癌症。DNA 受損的原因眾多，幸好的是我們身體有機理修復這種重要物質。一旦在細胞週期中，身體辨識到有問題的 DNA，整個細胞進行生長及分裂的循環過程將會暫緩，期間其他的蛋白酶將對受損的 DNA 作出修復，維持該 DNA 應有的正常功能及恢復細胞週期。
前文提及的 ATM 蛋白肩負重任，擔當暫緩細胞週期的角色。一旦 ATM 蛋白出現問題，便有機會導致細胞週期調控異常，存在問題的 DNA 更會不斷複製至新的細胞。因此，AT 患者患上因細胞生長失控而出現的疾病——癌症，如淋巴癌、白血病等的機會率較一般人為高。另一個 AT 百分百出現的症狀就是小腦退化，AT 患者會出現運動失調的問題，退化情況在青春期前最為顯著。
引起周教授注意的是 AT 的症狀及背後的病理。首先，AT 患者的 ATM 蛋白自出生起便存在問題，但為何運動協調能力延至青春期前，約7至8歲時才急劇惡化？二，患者全身細胞中的 ATM 蛋白均存在問題，為何只有小腦的柏金氏細胞 (Purkinje cells) 凋亡情況最為嚴重？柏金氏細胞是腦部其中一種神經元，並不會進行細胞分裂，按推斷理應不受問題 ATM 蛋白的影響，但情況恰恰相反。
在各種謎團下，周教授認為要以數據驅動 (Data-driven) 的方式研究 AT 的病理變化，而非沿用過往熟悉的信號通路來理解，固步自封。於是，她運用大數據，研究神經元代謝重編過程的分子機制。透過分析 AT 患者及同年紀一般人的小腦數據，她發現小腦退化與能量代謝 (Fuel metabolism) 過程有關，而 AT 患者正正就是出現代謝失衡的情況。小腦主要負責協調不同的身體動作，踏入青春期前的幾年正值小腦發展最急速的時期，小腦大幅增加的細胞工作也需要額外的能量支撐。進一步的研究發現，存在問題的 ATM 蛋白細胞，因代謝問題而令能量供應不足，最後出現凋亡。最後一個問題，為甚麼只有小腦的柏金氏細胞受損情況最為嚴重？原來這種細胞的體積之大屬腦部中數一數二，每一粒細胞具有二十多萬個突觸，用作小腦控制身體活動的惟一神經脈衝放電 (Firing of neuron impulse) 介面；而整個放電過程牽涉無數柏金氏細胞同步高速進行。
周教授指導研究人員觀察神經元的形態
周教授透過計算模型 (Computational model)， 發現高速同步進行的放電過程會消耗極多能量，相比在大腦中另一種的放電細胞——錐體神經元 (Pyramidal cell)，前者消耗多大概四倍的能量，而對比小腦中的「鄰居」顆粒細胞 (Granule cell)，其能量消耗更多達六十倍。因此，情況對本來已因 ATM 蛋白出現問題而導致代謝不足的柏金氏細胞而言，可謂雪上加霜，情況持續惡化將令細胞凋亡，加劇小腦退化，進一步影響患者的運動協調。以往科學界認為問題 ATM 蛋白導致 DNA 修復失敗，令 AT 患者出現小腦退化，但在大量新數據的支持下，周教授提出的神經元代謝過程分子機制，更能解釋小腦退化中的柏金氏細胞病變。
從生命科學家變身數據達人
周教授自小已對生命的奧秘充滿好奇。及後在香港大學攻讀博士時，論文題目也從碩士時所研究的糖尿病轉為乳腺癌。在讀研究院時，周教授了解到糖尿前期中的高血糖和高胰島素水平會異常激活 WNT/beta-catenin (beta-連環蛋白) 分子信號通路，增加正常細胞變異為癌細胞的機會之餘，亦可促進正常細胞衰老。這個疾病令周教授明白到不論是疾病之間，抑或是整個人體的複雜程度，絕不能單靠單一機理便能掌握全部。
為進一步深造在信號通路方面的研究，周教授在博士畢業後遠赴美國康乃爾大學 (Cornell University) 電機與計算機工程學院，從事癌症的博士後研究。學院與她的研究範疇看似風馬牛不相及，但原來早在2010年，當地已提倡跨學科研究。雖然當時仍未有近年炙手可熱的「大數據」概念，但團隊在傳統分子生物實驗中獲取實驗數據外，同時亦會進行大數據研究，分析有關分子在人體中不同的信號通路及角色，這些訓練無疑奠定了周教授其後在港的研究發展方向。
周教授以跨學科研究，將大數據結合傳統分子生物學，在短時間內分析海量分子的變化，從而推斷最可能的分子機制
因緣際會轉投神經科學
在康乃爾大學進行博士後研究期間，周教授的家人不幸患上頑疾，於是她也決定放下科研工作，回港陪伴家人抗病。期間她轉職與藥企醫學公共事務通訊相關的工作 ，眼見他人的研究成果能為疾病治療帶來突破，這驅使她決定重返研究領域，重投她最熱衷的科研工作。因緣際會下，她在香港科技大學 Karl Herrup 教授的實驗室擔任博士後研究員。Herrup 教授從事的是腦退化研究，雖然周教授當時未有相關研究經驗，但因癌症和腦退化兩者均與 WNT 分子信號通路有關，所以她也決定轉換跑道，繼當年從醫學院轉至計算機工程學院後，再一次抱著從頭學起的心態，欣然加入了 Herrup 教授的團隊，繼續追逐自己的科研夢。
「過得自己過得人」
周教授過往接觸的實驗設計大多由所屬團隊負責人訂定研究方向，因此可能出現團隊所研究的信號通路只在特定疾病中舉足輕重，在另一疾病上卻是細枝末節，反而其他團隊的信號通路研究成果才能在病理發展中作主導。加上單憑傳統實驗室的形式，各種器材、實驗規模、資金等限制也局限了科研人員同時鑽研其他不同信號通路的可能性。
周教授於是以跨學科研究，將大數據結合傳統分子生物學，在短時間內分析海量分子的變化，從而推斷最可能的分子機制。跨學科研究不僅大大提高研究效率和成果的說服力，透過此技術開發新藥，更能推算潛在藥物在不同身體機理中所構成的影響，有望更精準地在臨床測試中辨識有效、高成功率的候選藥物。
周教授笑言：「發放研究資金的機構不會單看科學家有多專長某一類型的實驗，又或是有多大的名氣，最希望的是資金用得其所，所推動的科研令人類有更美好的生活。雖然我的研究仍需時間發展，但探索的過程卻解答了我一直以來對科研的疑惑。當初我選讀生物的其中一個原因，正是對數理科目的抗拒，誰知今天的研究生活離不開數字之餘，更要不停自學各種新的編程方法處理各種實驗數據。過程辛苦不在話下，但透過觀察不同機理而得出的結果，說服到我對其效果的可靠性，『過得自己過得人』」。
學海無涯
從歐萊雅「2017未來女科學家計劃」的首位香港入選者、到最近獲頒的2020年度國家優秀青年科學基金，每一個獎項對周教授的擇善固執、走上這條忠於自己的科研路上都是一份肯定。她指出，在瞬息萬變且超互聯的科研世界中要站穩陣腳，最重要是在適當時間爭取機會鞏固及加強自己的實力。
攝於歐萊雅「2017未來女科學家計劃」頒獎禮，左二為周教授 (相片取自: 京港學術交流中心)
除了進一步探討小腦退化的不同分子機制，周教授也會開展測試精準醫學 (Precision medicine) 的研究，再一次從頭學起。透過機器學習演算法 (Machine learning algorithm) ，測試現有不同藥物組合和交互作用的效果，從而提高針對腦部退化疾病的新療法開發成功率。她也希望透過演算法，探討不同微營養在腦部退化疾病的角色，再透過「食物療法」為患者補充特定營養，減緩他們腦部退化的速度、甚至進一步為他們訂定個人化的治療方案。
文：熊思敏 | 編輯：宋嘉恩
