巨噬细胞是人体免疫系统的重要组成部分，同时充当清道夫的角色，负责检测、清除和击退人体内的病原体及坏死细胞。然而，过度激活的巨噬细胞却可能加重疾病进展。在受损的肾脏中，过度激活的巨噬细胞会加速组织纤维化，令病情恶化至不可逆转的肾衰竭。本应充当保护作用的巨噬细胞，却成为肾衰竭的幕后黑手，其背后的机理困扰科学界多年。

香港中文大学（中大）医学院一项最新研究成功破解个中奥秘。研究人员通过观察巨噬细胞在受损肾脏组织中的动态变化，发现过度激活的巨噬细胞能直接转化成为促进组织纤维化的肌成纤维细胞，加速病情进展而导致肾功能衰退。中大团队发现此变异的关键过程会令巨噬细胞不正常地表达出一个脑部神经元独有基因POU4F1。他们的临床前研究显示，针对巨噬细胞POU4F1的基因标靶治疗能够有效阻止肾脏纤维化，为肾病治疗开创新方向。研究结果已发表於国际知名科学期刊《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS）。

左起：邓铭权博士、蓝辉耀教授及杜家辉教授

重新平衡免疫系统成为治疗肾病的新策略

肾脏是人体最重要的器官之一，负责排出体内毒素和代谢废物。慢性肾功能疾病可分为原发性或继发性，后者是由其他疾病引伸出来的并发症，如糖尿病、癌症、细菌和病毒感染，包括新型冠状病毒；当病情严重至肾衰竭可导致死亡。肾病目前仍然缺乏有效的治疗方法，因而全球有超过600万名患者由於肾衰竭而需要接受肾脏移植。因此，找出新的治疗方向以解决庞大的医疗需求尤为迫切。令人振奋的是，科学家近年发现免疫系统失衡是导致肾病的关键因素之一。

巨噬细胞是一种重要的免疫细胞，负责维持肾功能的运作，以及病原体的清除和组织修复；但巨噬细胞过度激活时，则会加速肾衰竭。对於过度激活的巨噬细胞为何会加速组织纤维化继而导致肾衰竭，中大研究团队深入了解其中机制，终於找到治疗肾病的新方向。

中大李卓敏生物医学讲座教授及医学院内科及药物治疗学系教授蓝辉耀教授表示：「我们最近发现，在受损肾脏中的巨噬细胞会因为长期过度活跃而直接转化成致病性的肌成纤维细胞，大大加剧疤痕组织的增生。这个引致肾衰竭的关键现象称为『巨噬细胞—肌成纤维细胞转化』（Macrophage-Myofibroblast Transition, MMT）。」

抑制「巨噬细胞—肌成纤维细胞转化」 为肾衰竭治疗定新方向

中大研究团队发现，当巨噬细胞异常地表达出一个负责脑部神经元发育的转录因子POU4F1时，MMT机制便会启动。因此，透过抑制基因Pou4f1在肾脏的表达，有助制止巨噬细胞转化为肌成纤维细胞，继而大大减慢肾衰竭的发展。

中大医学院病理解剖及细胞学系助理教授邓铭权博士说明：「我们利用最新的生物信息学平台，以单细胞分辨率重建MMT的基因调控网络，发现脑神经独有基因POU4F1在肾病中可能担当重要角色。因而启发了我们再作进一步假设，透过阻止巨噬细胞表达POU4F1基因，减慢病人的肾功能衰退情况。」

研究团队继而开展临床前研究，於两个小鼠肾病模型进行基因治疗，精准地抑制巨噬细胞中的Pou4f1基因表达，证实能有效阻止MMT的启动，防止受损肾脏恶化。邓铭权博士凭相关研究於2019年获中大医学院颁发Faculty Innovation Award。

中大医学院病理解剖及细胞学系系主任杜家辉教授表示：「免疫疗法在癌症上已被广泛接纳，现阶段是探索它治疗其他疾病的可能性。在是次研究中，我们确定了一个引致器官衰竭的新机制 MMT，并成功开发出一种新型免疫基因疗法，作为控制肾病的新策略。」

蓝辉耀教授补充：「我们亦发明了一种创新的无病毒基因治疗方法，能透过它精确地抑制肾脏组织中的POU4F1基因表达，或於将来发展出一个崭新、有效及安全的肾病治疗方案。」研究团队现正开发能有效预防MMT的抑制剂，为肾病免疫疗法开辟新方向。

此研究由中大医学院Faculty Innovation Award、香港研究资助局、医疗衞生研究基金、创新及科技基金、广东省科技厅粤港澳联合实验室及吕志和创新医学研究所（CARE计划）支持。研究其他主要参与者包括蒙纳许大学David J. Nikolic-Paterson教授、中大张莹莹博士、肖军博士及邓昭俊博士。研究全文可参阅：https://www.pnas.org/content/117/34/20741

 

此科学图像显示研究患者肾脏中存在带有POU4F1基因表达的「巨噬细胞—肌成纤维细胞转化」细胞。