拆解兩性肝癌風險差異之謎

鄭詩樂教授對兩性患上不同疾病的機率差異尤感興趣，之前他研究過女性賀爾蒙對乳腺癌的影響，現在，他專注於研究男性賀爾蒙與肝癌高發病率的聯繫。

對全球男士來說，肝癌是第二號致命殺手，而治療選擇目前不多。男士患肝癌的機率遠高於女士，有些國家男性發病率是女性的兩倍，甚至是五倍。

這個不容忽視的現象一直令鄭教授大感困惑：為甚麼男士如此不幸？

一般人可能會歸咎於男士比女士更多不良嗜好，像吸煙和飲酒；肥胖和肝炎病毒亦是箇中原因。但動物實驗結果顯示，這些外在因素不足以完全解釋男女間的發病差異。面對同一誘發因素，例如肝炎病毒，雄性老鼠相對雌性更易患上肝癌。

男性賀爾蒙主宰男性的外觀、肌肉生成和力量。當男性賀爾蒙受過度刺激，例如中國常見的乙型肝炎病毒，或日本常見的丙型肝炎，就可能引發癌症。體重過重亦可導致同樣風險。

鄭教授的研究聚焦男性賀爾蒙受體通路中，男性賀爾蒙所激發的分子活動。當受體被過度刺激，會和基因互動而啟動細胞周期相關性激酶（簡稱CCRK），這個致癌基因會促發腫瘤形成。鄭教授發現，正常肝臟中CCRK是靜止的，但在肝病者的肝臟卻能令異常的細胞繁殖，進一步發展成腫瘤。

此前CCRK從未被發現，要在人體中約二萬五千個基因當中找出這個基因並非易事。教授與臨床醫生共同研究了二百個病人樣本，發現三分之二都有過度活躍的CCRK通路。

鄭教授說：「當我們研究得愈深，愈發現這基因有不同功能。」目前並未能確定哪種功能運作於健康肝臟，但肯定患病肝臟的CCRK水平遠高於正常，會改變蛋白質而刺激一連串的重要分子信息通路的化學反應，最終形成肝癌。

更可怕的是，鄭教授團隊的最新研究發現，CCRK似乎會抑制癌症病人的免疫系統 。「CCRK可改變或影響一種類型的免疫細胞的表型，將這種本來保護身體的細胞倒戈相向。」因此，CCRK對男士有雙重威脅。

治療肝癌刻不容緩。大部分肝癌患者一直沒有症狀或未能診斷，到發現時已是末期，此時傳統的化療並無作用，能再多活五年以上的機率只有18%。美國食品藥物管理局只批准sorafenib作治療末期肝癌的藥物，但這種藥物只能延命幾個月。

中大生物醫學學院的鄭教授透過基因組定位技術分析超過一萬七千個基因，得出重要線索。他發現大約二百五十個基因與男性賀爾蒙受體結合，於是透過對這些基因的已知功能作電腦軟件繪圖，識別出約廿個基因特別影響細胞生長，繼而推斷CCRK與癌症形成最有關係，因為這個基因與男性賀爾蒙受體的結合最活躍。

團隊對細胞和動物模型作交叉研究，驗證了這個方法。CCRK 擔當基因網絡中一個重要的「信息樞紐」。研究團隊亦發現CCRK或會受肥胖和糖尿病激發，兩者都是全球常見的健康問題。因為這些發現，香港政府最近撥出相當金額，資助更詳盡的調查。

鄭教授指出：「隨着研究愈漸深入，我們發現愈來愈多耐人尋味的事。激酶極有可能成為治癌標靶，研究學者或科學家都應關注。」

這發現有助臨床醫藥的開發，包括減少肝臟患癌風險的新型分子療法。鄭教授與英國薩塞克斯大學（University of Sussex）的藥物發現專家合作，開發抑制CCRK的小分子。教授同時與威爾斯親王醫院的臨床醫生保持聯繫，以取得醫療上第一手資訊。

鄭教授指這種相輔相成的合作關係十分重要。現為分子生物學家的他運用了唸博士時的臨床經驗。

他原本在美國俄亥俄州立大學（Ohio State University）研究女性賀爾蒙如何調節乳腺癌。來到中大後受沈祖堯校長鼓勵，研究男性肝癌這個香港常見現象。

藥物研發過程目前有全球各地的化學家、電腦工程師和腫瘤學家參與。鄭教授冀望能與更多專家合作，形成開發臨床藥物的網絡。教授的研究刊登於Journal of Hepatology、Journal of Clinical Investigation等重要期刊。

鄭教授形容這跨學科的研究令人興奮，同時充滿挑戰。藥物研發過程涉及跨國合作，可能要數年才有成果。即使研究成功，藥物審批往往需時十年。

鄭教授坦言：「我十分希望針對CCRK的標靶治療可以實現，但藥物開發始終是漫漫長路。」

倘中英文版本出現歧義，概以英文版本為準。

本文出自中大主網頁（2016年8月）

標籤
鄭詩樂 生物醫學學院 肝癌 兩性肝癌 癌症 細胞周期相關性激酶 基因 標靶治療 醫學研究 醫學院 教授