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腫瘤的形成是一個複雜且多步驟的過程，其機制至今仍有很多不確定性。香港中文大學（中大）醫學院一項最新研究，成功剖析肺癌組織中每顆細胞的基因動態，發現「巨噬細胞—肌成纖維細胞轉化（macrophage-myofibroblast transition, MMT）」機制在腫瘤形成過程中擔當重要角色。團隊的臨床前實驗證明，針對MMT機制能有效抑制肺癌進程，有望開發成為精準治療的方案。這是全球首個確立MMT機制與癌症相關的研究，相關研究結果已發表於國際頂尖科學期刊《Advanced Science》。

以單細胞解析度拆解腫瘤微環境 加速治療開發

「癌症相關成纖維細胞」（cancer-associated fibroblasts）是組成腫瘤微環境最主要的部分，能夠大幅促進血管增生、免疫抑制、癌細胞的轉移和耐藥性，是腫瘤形成及擴散的關鍵。然而，癌症相關成纖維細胞同時包含可以抗癌的「好」細胞亞群和促進腫瘤生長的「壞」細胞亞群。

中大研究團隊利用單細胞RNA測序拆解腫瘤微環境動態。它是一種新開發的高辨析實驗技術，用於獲取樣本中每顆細胞的基因表達圖譜，可以深入了解各癌症相關成纖維細胞亞群的運作，為相關治療策略提供新思路。

中大醫學院病理解剖及細胞學系助理教授鄧銘權教授詳述：「單細胞RNA測序是現時擁有最高生物組織辨析度的工具，以觀察腫瘤微環境中每顆細胞的動態變化，讓我們能夠區分當中的『好』與『壞』細胞，有助開發精準的治療方案。這是單憑顯微鏡和手術刀的傳統鑑定方法難以準確做到。」

首項研究確立「巨噬細胞—肌成纖維細胞轉化」在癌症的重要角色

負責免疫功能的「巨噬細胞」因為長期過度活躍而直接轉化成致病的肌成纖維細胞，此機制稱為MMT。是次研究進一步發現，巨噬細胞在腫瘤微環境中亦能夠透過MMT機制轉化成壞的癌症相關成纖維細胞，促進腫瘤生長。中大醫學院團隊過往研究曾經發現MMT與腎病進程有關聯，今次是全球首個確立MMT機制與癌症相關的研究。

中大醫學院病理解剖及細胞學系博士後研究員鄧昭俊博士解釋：「透過結合單細胞測序以及最新的生物資訊學平台細胞擬時序分析（Pseudotime）和 RNA速度分析 （RNA velocity），我們成功捕捉巨噬細胞在肺癌中的整個變化過程。」鄧博士憑藉此發現榮獲大學教育資助委員會研資局「2021-22博士後獎學金計劃」及「香港免疫學會2021年青年研究學者獎」。

此外，團隊通過基因網絡分析進一步確定轉錄因子Smad3是非小細胞肺癌中，啟動MMT機制的關鍵調節器。研究團隊的臨床前數據顯示，透過藥物及基因治療抑制巨噬細胞表達Smad3，有效阻斷 MMT 及「壞」癌症相關成纖維細胞的形成，成功令實驗小鼠的腫瘤消退，證明MMT有望成精準治療靶點。

中大卓敏生物醫學研究教授及醫學院內科及藥物治療學系教授藍輝耀教授表示：「我們於2014年從腎臟纖維化中發現了MMT機制，相信它在人類疾病中有無限的可能性有待發掘。我們下一步將開發針對MMT機制的臨床精準療法。」

中大醫學院病理解剖及細胞學系系主任杜家輝教授補充：「雖然T細胞免疫療法在治療白血病方面有卓越表現，但用於治療肺癌的效果卻未如預期，只有少於30%的患者有成效。因此我們需要進一步深入了解腫瘤微環境，以找出能夠大幅度提高免疫治療對付固態瘤的成效，例如針對MMT機制的靶向治療。」

此研究由香港研究資助局、中大醫學院Faculty Innovation Award、轉化腫瘤學國家重點實驗室、廣東省科學技術廳粵港澳聯合實驗室及呂志和創新醫學研究所（CARE計劃）支持。研究其他主要參與者包括中大醫學院鄭詩樂教授、李天立教授、梁錦堂教授、曾智敏教授以及博士研究生鍾一琿。研究全文可參閱：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202270005