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阿茲海默症是最常見的認知障礙症，神經細胞會隨病情惡化而大量死亡，大腦亦會不斷萎縮，患者的記憶力、思維、行為和日常活動能力下降，但真正的病因仍然未明。

香港中文大學（中大）生命科學學院一項最新研究發現，大腦早期代謝變化或能解釋這種神經退行性疾病。研究團隊首次發現大腦星形膠質細胞的代謝變化改變了其能量來源，搶走製造神經傳遞物質的重要元素——胺基酸，令大腦整體胺基酸含量不足。長期處於這種情況時，神經傳遞功能便會日漸受損，從而影響大腦的認知和記憶功能。

研究亦發現直接對大腦補充被消耗的胺基酸，可有效緩解神經退行性病變及功能退化，減緩病情惡化速度。這些發現為針對腦部代謝變化的治療策略奠定了基礎，研究成果已在著名學術期刊《先進科學》（Advanced Science）中發表。

腦部代謝失調屬阿茲海默症早期病變的常見機制

根據世界衛生組織於2020年公布的統計數據，全球約有五千萬人患有認知障礙症，每年新增病例近一千萬宗；而阿茲海默症約佔當中六至七成的病例。目前，開發阿茲海默症藥物的主要方案是針對β澱粉樣蛋白的腦部沉積問題，但多年來的大型臨床測試均未能成功，這凸顯了找出其他分子靶標的重要性。近年有不少證據指出阿茲海默症的早期病變是由腦部代謝紊亂引起，而腦細胞代謝失調，如糖代謝功能減弱的情況，亦早於症狀表徵前出現。因此，了解相關代謝紊亂的引發風險機制和細節，對預防及控制腦部退化至關重要。

早前有研究指出LRP6單核苷酸多態性基因改變與阿茲海默症病變有關聯。研究團隊深入了解並觀察到這種單核苷酸多態性會導致LRP6在前腦區域的表達量下降，特別是星形膠質細胞中，大腦星形膠質細胞在功能上是腦部核心的代謝機器。研究人員利用基因工程技術使成年小鼠的大腦星形膠質細胞LRP6表達消失，發現這樣會使牠們的認知和記憶功能大幅退化；而這種表型與大腦微環境中的廣泛代謝重編程相關。

領導研究的中大生命科學學院助理教授周熙文教授表示：「研究結果發現，各種代謝物的正常分工對於維持大腦神經元的突觸功能至關重要。在正常情況下，LRP6 負責驅動代謝程序，使星形膠質細胞以葡萄糖作為其主要的能量來源；但在LRP6缺失的情況則會引發代谢重编程，使星形膠質細胞無法利用葡萄糖作為其能量來源，取而代之是消耗谷胺酰胺和支鏈胺基酸等重要胺基酸。這種代謝依賴性的轉變不僅令大腦對糖的代謝能力下降，同時也會耗掉回收和合成神經傳遞物質不可或缺的胺基酸。當大腦長期處於這種情況時，神經傳遞功能便會日漸受損，從而影響大腦的認知和記憶功能。」

這些代謝變化不僅會影響具有LRP6基因多態性的人士，阿茲海默症最常見的遺傳風險因素載脂蛋白E (APOE) E4等位基因變異（亞洲（包括中國）人口出現頻率約為 6.3-9.3%）也有相關反應。研究團隊發現，由APOE-E4 等位基因表達的蛋白質能將 LRP6 蛋白困於細胞質內，並阻止其在細胞表面執行正常的功能。

已獲批臨床應用的營養補充劑或有助控制神經退行性疾病

近年不少研究均指出腦代謝功能障礙是阿茲海默症的核心問題，因此針對性滿足大腦轉變後的代謝需求或是控制病情的可行策略。研究顯示，直接對大腦補充被消耗掉的谷氨酰胺和支鏈胺基酸，是有效緩解神經退行性結果以及功能退化的方法。

周教授補充指：「特定的營養補充在臨床應用上並不是新概念。現時一些患有危重疾病患者會獲谷氨酰胺補充劑；支鏈氨基酸則是人體必須的胺基酸，其口服補充劑可配合多種神經系統疾病的療程，如躁狂抑鬱症、遲發性運動障礙、肌萎縮性脊髓側索硬化症和脊髓小腦萎縮症等，並顯示出良好的耐受性。多年臨床應用例子均顯示補充適量的谷氨酰胺和支鏈胺基酸不會有明顯副作用，反之在許多情況下具有顯著的益處。總括來說，研究結果支持除了傳統藥物治療外，營養輔助療法在控制神經退行性疾病方面亦有具大潛力。」

是次研究由周熙文教授領導，其他合作成員包括中大生命科學學院關健明教授和美國羅格斯大學Ronald P Hart教授。本研究由大學教育資助委員會研究資助局優配研究金、協作研究金、阿茲海默症協會研究獎學金和生命科學學院啟動資金支持。

周熙文教授簡歷

周熙文教授是中大理學院生命科學學院助理教授。周教授於香港大學取得學士及博士學位，並先後於美國康奈爾大學和香港科技大學擔任博士後研究員。自2019年7月起，周教授加入中大，主要研究代謝功能障礙在神經退行性疾病中的機制和作用。周教授曾獲選「2017未來女科學家計劃」香港代表，並於2020年獲得國家自然科學基金優秀青年科學家基金。

論文全文可瀏覽：Chow, H.M., et al., Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 6 Cell Surface Availability Regulates Fuel Metabolism in Astrocytes. Adv Sci (Weinh), 2021: p. e2004993.
https://doi.org/10.1002/advs.202004993