新闻稿

香港中文大学（中大）生命科学学院教授陈浩然教授及其研究小组发现了一种名为Anti-polyQ Aggregation for Machado-Joseph-Associated Neurodegeneration（AQAMAN）的小分子化合物，能有效解离有毒蛋白质聚集体，抑制神经退化。AQAMAN可望被开发成药物，用作治疗马查多–约瑟夫病（Machado-Joseph Disease，一种最常见的脊髓小脑性共济失调，简称小脑萎缩症或SCAs）及其他多聚谷氨酰胺（polyQ）疾病，为患有这类疾病的病人带来新希望。陈教授的研究成果最近获《生物化学期刊》（Journal of Biological Chemistry）作为封面文章发表。

自1999年，陈教授一直研究polyQ疾病（一组罕见的神经系统疾病，包括SCAs），并开发针对这些疾病的治疗干预措施。SCAs令病人小脑中的神经细胞逐渐死亡，以致手脚肌肉失去控制、步态不稳、言语不清等。一般而言，polyQ疾病患者将逐渐丧失精细运动功能，难以保持平衡或协调日常运动。迄今为止，polyQ疾病仍然无法治愈。

中大发现AQAMAN有助治疗polyQ疾病

陈教授与来自丹麦、法国、意大利、英国和美国的研究人员展开了国际研究合作，共同管理有关SCAs及其他罕见神经与神经肌肉疾病的多学科研究项目，当中他与Steven C. Zimmerman教授（美国伊利诺伊大学厄巴纳–香槟分校）紧密合作。Zimmerman教授是合成化学专家，专注于筛选针对罕见疾病（包括SCAs和强直性肌肉营养不良症）的候选药物。小分子化合物AQAMAN便是由Zimmerman教授的团队生产，原定用于治疗强直性肌肉营养不良症（一组肌肉萎缩／退化疾病）。陈教授的团队偶然发现AQAMAN对polyQ疾病亦有潜在疗效。PolyQ疾病是一组由蛋白质聚合体引发的神经退行性疾病，而AQAMAN能干扰polyQ蛋白质聚合体形成，并促使已形成的聚合体分解。陈教授的团队目前正在寻求药厂为合作伙伴，以进一步改善AQAMAN的药性。

陈教授说：「错误折叠和聚集的蛋白质与多种人类疾病密切相关。自1999年以来，我一直研究polyQ蛋白聚合体如何导致神经细胞退化，并试图以遗传策略来干预有毒polyQ聚合体的形成。自2012年起，我与Zimmerman教授合作，使用果蝇Drosophila作为药物筛选模型，用来测试及评估不同的小分子化合物对医治强直性肌肉营养不良症的效果。后来在2016年，我与管进教授（中大生命科学学院）合作，使用果蝇的神经肌肉接头来研究强直性肌肉营养不良症的疾病机制。AQAMAN是众多基于双脒的抑制剂之一，原本是用来抑制强直性肌肉营养不良症中的核糖核酸–蛋白复合物。但出乎我们预期，AQAMAN竟然具有干扰有毒蛋白质聚集的能力。我们希望进一步研发AQAMAN作临床治疗用途，为polyQ疾病患者带来希望。」

是项研究获中大校长备用基金、中大吕志和创新医学研究所、中大蔡永业脑神经科学中心、裘槎基金会、美国国家卫生研究院，以及香港小脑萎缩症协会的捐款资助。

改良型多肽抑制剂能对抗神经退化疾病的 RNA毒性

2016年，陈教授与中大生命科学学院敖志祺教授合作，致力开发一种新型多肽抑制剂，用于抵抗polyQ疾病的CAG RNA毒性。敖教授是一位结构生物学家和资深的药物研发专家。团队最近发现了一种由21个氨基酸组成的多肽分子，作为用于神经退化性疾病的改良型多肽抑制剂，并命名为BIND。这种抑制剂能针对polyQ疾病和C9orf72-相关的肌萎缩性脊髓侧索硬化症（又名渐冻人症）/ 额颞叶型失智症（C9ALS / FTD）的RNA毒性。有关polyQ和C9ALS / FTD的发现已分别在RNA 及Molecular Therapy–Nucleic Acids两本期刊中发表（Zhang et al., (2018); Zhang et al., (2019) 印制中）。

敖教授说：「自2016年以来，陈教授和我一直努力进一步优化我们的多肽类RNA毒性抑制剂。polyQ疾病中的RNA毒性由CAG重复扩增引起，而C9ALS / FTD中的RNA毒性则由GGGGCC重复扩增引起。GGGGCC是在人类基因组中的一种六核苷酸重复DNA序列，不受控制的GGGGCC重复扩增会导致C9ALS / FTD罕见疾病。尽管polyQ和C9ALS / FTD具有不同的RNA毒性疾病机制，但我们的生物物理研究清楚地证明了BIND可以抑制两种不同类型的毒性并减轻神经退化。我们计划进一步优化BIND的稳定性和脑靶向性，将研究带入临床前阶段。」

2月28日是罕见疾病日。此全球性活动首次于2008年举办，旨在提高公众与罕见病决策者对患者生活的关注。香港脊髓小脑共济失调协会于2007年设立，并于2015年成立香港罕见疾病联盟，为病人及其家人提供支援，并促进社区对罕见疾病的认识。

陈浩然教授简历

陈浩然教授是中大生命科学学院的教授。他获中大生物化学理学士学位，并先后于英国剑桥大学及美国宾夕法尼亚大学接受博士及博士后培训。自1999年以来，陈教授一直在研究罕见神经系统疾病的致病途径。他对这一领域的贡献得到了学术界的认可，获颁授多个研究奖项，包括中大青年学者研究成就奖和中国遗传学会第13届李汝祺动物遗传学奖。陈教授是香港青年科学院的创始成员及执行委员会成员，并于香港脊髓小脑共济失调协会和香港罕见疾病联盟担任顾问。

管进教授简历

管进教授是中大生命科学学院果蝇研究实验室的研究助理教授和副主任。他获美国波士顿学院的生物化学本科培训、马萨诸塞大学医学院的博士培训及澳洲昆士兰大学的博士后培训。管教授使用果蝇神经肌肉接头研究突触可塑性和发育神经生物学。自2016年以来，他的研究兴趣扩展到神经肌肉疾病的潜在机制，如强直性肌肉营养不良症。他是美国神经科学学会的活跃成员。

敖志祺教授简历

敖志祺教授是中大生命科学学院助理教授。他在美国加州大学圣地亚哥分校获得化学学士学位和生物化学博士学位，并在美国哈佛医学院贝丝以色列女执事医疗中心接受博士后培训。敖教授研究控制pre-mRNA剪接的蛋白质的结构/功能关系。自2011年以来，他的研究兴趣扩展至包括癌症和神经退化性疾病药物靶标的研发和中分子靶标抑制剂的开发。他是美国RNA协会和美国生物化学与分子生物学学会的活跃成员。